• 生命表解析の基本的方法
• グリーンウッドの方法
• カプラン−マイヤーの方法
• マンテル−ヘンツェルの方法
• 一般化ウィルコクソン検定

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神戸市看護大学

１．生命表解析の基本的方法

例題6･1
膀胱癌患者を無作為に２群に分け，一方に治療法Ａを他方にＢを行い，経過を観察した．５年間の経過観察の結果は，第１表に示したようになった。この結果から両治療法による生存率に差があるといえるだろうか。

第１表　２群の患者数と生存数

治療	患者数	生存数
開始年		'81	'82	'83	'84	'85
Ａ治療法
'80	19	18	17	12	9	8
'81	23		15	11	8	5
'82	11			8	6	5
'83	21				20	16
'84	20					17
Ｂ治療法
'80	20	18	15	13	11	10
'81	18		17	16	11	8
'82	21			20	14	9
'83	24				18	16
'84	15					13

［検定法6･1］

第１表からわかるように，患者により治療開始年に５年間の差があり，観察期間も１年間から５年間まで開きがある．分析のためには，観察開始時期を同一時点に揃え直し，以後の生存数，死亡数，また観察打切例数などを整理する必要がある．例えば，観察が１年間のみの患者の場合，それ以後の期間はデータがないので，観察期間以降については打切例として処理されることになる．

２群の生存率の差を分析するために，ここでは，グリーンウッド（Greenwood）の方法を用いることにする．

各期間ごとに，期間の始めの生存数（当初生存数），期間中の死亡数，および打切例数を第１表から求め，第２表に示した．

第２表　２群の生存率

	当初生存数		死亡例		打切り例		有効観察症例		期間中の生存率
期間	（Li）		（di）		（wi）		(Ni=Li-wi/2)		（pi=1-di/Ni）
(年)	A群	B群	A群	B群	A群	B群	A群	B群	A群	B群
１	94	98	16	12	0	0	94	98	0.82979	0.87755
２	78	86	11	12	17	13	69.5	79.5	0.84173	0.84906
３	50	61	9	12	16	16	42	53	0.78571	0.77358
４	25	33	6	5	5	9	22.5	28.5	0.73333	0.82456
５	14	19	1	1	5	8	11.5	15	0.91304	0.93333

各期間での生存率を求めるためには，期間中の打切例（あれば脱落例も）を考慮し，実際に有効となる症例数を算出する必要がある．これは「有効観察症例数」として第２表に示した．第１年目では打切例はないので，そのまま当初生存数が有効観察症例数となるが，第２年目ではＡ群では，17例の打切があり，打切が期間の中間の時点で起きたものとして(6.1)式から，

78-17/2 = 69.5

が有効観察症例数となる．他の数値も同様にして計算される．

次ぎに，死亡例数と有効観察症例数を用いて，各期間中の生存率を(6.2)式により求める．Ａ群について，第１年目は，

　　p₁ = 1-16/94 = 0.82979

となり，同様に２年目は，

　　p₂ = 1-11/69.5 = 0.84173

のように求められる．

上記の手順により，第２表が作成できるが，実際に問題となるのは，観察開始時点からの累積生存率である．累積生存率は(6.3)式に示すように，その期間までの各期間の生存率の積となる．したがって，第１年目の累積生存率は，その期間中の生存率と一致するが，２年目では，Ａ群の場合，

　　Ｐ_2A = 0.82978×0.84173 = 0.69845

のようになり，以下順に各期間について計算すればよい．第３表に，２群の各期間についての累積生存率を示し，またその変化を第１図に示した．

第３表　２群の累積生存率

	累積生存率		標準誤差		ｚ値
期間	（Pi）		（SE[Pi)]
(年)	A群	B群	A群	B群
１	0.82979	0.87755	0.03876	0.03311	0.937
２	0.69845	0.74509	0.04883	0.04508	0.702
３	0.54879	0.57639	0.05855	0.05523	0.343
４	0.40244	0.47527	0.06679	0.06132	0.803
５	0.36745	0.44358	0.06955	0.06491	0.800

第１図の生存率曲線をみると，Ｂ群の方がＡ群に比べ累積生存率が高いようである．この差が有意であるかは，以下のように検定すればよい．

検定のためには，(6.4)式を用いて各期間での累積生存率の標準誤差を求める必要がある．

Ａ群の第１年目については，

SE(Ｐ1A)=	0.82979×√[16/{94×(94-16)]
=	0.03876

となり，同様に２年目では，

SE(Ｐ2A)=	0.69845×√[16/{4x(94-16) + 11/{69.5×(69.5-11.5)}]
=	0.04883

となる．このようにして，第３表に示した「標準誤差」が求められる．

２群の累積生存率の差は，(6.5)式により検定することができる．

第５年目については，２群の累積生存率とその標準誤差を用いて，

	｜0.36745-0.44358｜
z0 =	───────────	= 0.800
	√[0.069552+0.064912]

を求める．z₀は標準正規分布に従うので，両側５％点の値1.96と比較すればよい．z₀の方が小さいので有意とはいえない．他の期間についても第３表に示すように，z₀の値はすべて有意とはならない．

上記の結果から，治療法ＡとＢによる生存率に，各期間での差があるとはいえないことになる．

［解説6･1］

特定の手術を行った患者の予後や，治療法の効果などを調べる場合，患者を長期に渡り追跡し，その後の変化（死亡，重篤化など）について分析する必要が生じる．「生命表解析」はそのような問題に対して有効な方法である．

すでに例題で示したように，各患者の追跡を開始する時点がそれぞれ異なっても，分析のためにはすべての患者の追跡が，同一時点から始まったものとして分析を行う（原点を揃える）．以下の解説では，上記の点をわざわざ断わらないが，すべての生命表解析の方法に共通する手順である．

まず，ここでは生命表解析で基本的な方法である「グリーンウッドの方法」について説明する．

追跡開始時点に，N例の患者がいるものとしよう．観察期間を特定の時点に区切り，それらを時点0（追跡開始時点），時点1，時点2，．．．，時点iのように呼ぼう．

時点(i-1)とiの間を期間iとする．期間iの開始時点の生存者数をL_iとし，期間中の死亡例数をd_iとする．また，期間中に追跡不明となった例（脱落例）や，特定の理由により観察を中止した例（打切例）などがw_i例あるとする．脱落や打切が期間の中間で起こるとすると，実際の分析に有効な例数は，

(6.1)　N_i = L_i - w_i/2

となる．N_iは「有効観察症例」と呼ばれることもある．

期間iでの生存率p_iは，

(6.2)　p_i = 1 - d_i/N_i

により求められる．

追跡開始時点から時点iまでの生存率は「累積生存率」とよばれ，

(6.3)　P_i = p₁×p₂×･･･×p_i

により求められる．

累積生存率の標準誤差SE(P_i)は近似的に，

	di
(6.4)　SE(Pi) = Pi √［Σi	──────	］
	Ni･(Ni-di)

により与えられる．

グループがＡとＢの２群ある場合，時点iでの累積生存率P_iAとP_iBを比較するためには，(6.4)式を用いてそれぞれの標準誤差SE(P_iA)とSE(P_iB)を計算し，

	｜PiA-PiB｜
(6.5)　z0 =	─────────────
	√[{SE(PiA)}2+{SE(PiB)}2]

を求める．z₀が標準正規分布に従うことから検定が可能である．すなわち，z₀が1.96（または2.58）より大きければ５％（または１％）水準で両群に有意差があるものとし，小さければ有意差なしとすればよい．ただし，この方法では各期間での累積生存率の差を検定できるものの，全体の生存率の変化の差を検定することはできない．

上記の手法を若干手直しすることで，「カプラン−マイヤー（Kaplan-Meier）の方法」と呼ばれる生命表解析の方法を導くことができる．カプラン−マイヤーの方法は，死亡が１例ずつ起きた時点で，その時の生存率などを計算する方法である．

追跡開始時点に，上記と同様にN例の患者がいるものとしよう．患者の死亡が観測された時点をそれぞれ，時点1，時点2，．．．，時点iとすると，時点iでの累積生存率P_iは脱落や打切例がなければ，

	(N-1)		(N-2)		(N-i)
(6.6)　Pi =	───	×	───	×･･･×	─────
	N		(N-1)		(N-i+1)
=	1 - i/N

となる．時点(i-1)とiの間にwi例の脱落（打切）があれば，単に以後の分析からそれらを除外すればよい．したがって，時点iでの全体の有効観察症例数をN_iとすると，

(6.7)　N_i = N_i-1 - w_i

とかけ，時点iでの累積生存率は一般に，

	(N1-1)		(N2-1)		(Ni-1)
(6.8)　Pi =	────	×	────	×･･･×	─────
	N1		N2		Ni

により求められる．

累積生存率の標準誤差SE(P_i)は，死亡が１例ずつならば(6.4)式から，

	1
(6.9)　SE(Pi) = Pi √［Σj	──────	］
	Nj･(Nj-1)

により近似される．

２群の累積生存率の差を検定するには，上記のように(6.4)式を用いて行えばよい．

例題6･2
前例について，マンテル−ヘンツェルの方法により，各期間中の生存率を併合した形で，治療法ＡとＢの生存率の差を検定せよ．

［検定法6･2］

第２表から各期間ごとに治療群別の生存数と死亡数を求め，第４表の(1)から(5)までに示した．なお，打切や脱落は各期間の当初に起きるものとして，「生存数」と「計」からは除外している．

第４表

	群	B群	計
(1)１年目
死亡数	16	12	28
生存数	78	86	164
計	94	98	192
(2)２年目
死亡数	11	12	23
生存数	39	49	88
計	50	61	111
(3)３年目
死亡数	9	12	21
生存数	16	21	37
計	25	33	58
(4)４年目
死亡数	6	5	11
生存数	8	14	22
計	14	19	33
(5)５年目
死亡数	1	1	2
生存数	8	10	18
計	9	11	20

マンテル−ヘンツェルの方法は，第４表に示したように多数の４分表がある場合，それらを併合して検定するための一般的な方法である．

２群の生存率の差を検定するためには，まずＡ群の死亡数の合計，

　　16+11+9+6+1 = 43

を求める．次ぎに，各クロス表でのＡ群の死亡数の期待値を(6.11)式を用いて求める．

　94×28/192+50×23/111+25×21/58+14×11/33+9×2/20 = 38.6871

となる．また，分散の和は(6.12)式により，

28×164×94×98		23×88×50×61
────────	＋	────────	＋
1922×(192-1)		1112×(111-1)
21×37×25×33		11×22×14×19		2×18×9×11
────────	＋	────────	＋	────────
582×(58-1)		332×(33-1)		202×(20-1)
＝ 16.2219

となるので，これらの数値を(6.10)式に代入すると，

	(｜43-38.6871｜-0.5)2
χ2MH ＝	───────────	＝ 0.896
	16.2219

となる．χ²_MHは自由度１のカイ２乗分布に従う．その上側５％点の値3.84と比べると，上記のχ²_MHの方が小さいので有意ではない．したがって，各期間の生存数と死亡数によるクロス表を併合して比較した場合でも，両治療法に生存率に差があるとはいえないことになる．

［解説6･2］

２群の生存率の比較を行う場合，前述のグリーンウッドの方法では各期間の終了時点ごとの累積生存率についての差を検定した．場合によっては，各期間の生存率の比較を要約した形で行いたいと考えることもあるだろう．

ここでは，そのような方法の１つとして「マンテル−ヘンツェル（Mantel-Haenszel）の方法」を説明する．

マンテルーヘンツェルの方法は，同一の２変数について2x2のクロス表（４分表）が多数ある場合，それらを併合して検定するためのものであるが，生命表解析にも有効な方法である．

第５表　期間iでの４分表

	Ａ群	Ｂ群	計
死亡数	ａi	ｂi	ｒi
生存数	ｃi	ｄi	ｓi
計	ｎi	ｍi	ｔi
ｒi＝ａi＋ｂi，ｓi＝ｃi＋ｄi
ｎi＝ａi＋ｃi，ｍi＝ｂi＋ｄi
ｔi＝ｎi＋ｍi＝ｒi＋ｓi

Ａ群とＢ群について，ある期間iでの生存数と死亡数が第５表のようになるものとしよう．ただし，打切例や脱落例は表中に含まないものとする．第５表のようなクロス表が全部でｋ個あるものとすると，求めるべき統計量は，

	[｜Σai-ΣE(ai)｜-0.5]2
(6.10)　χ2MH =	─────────────
	Σ V(ai)

である．ただし，E(a_i)はa_iの期待値，V(a_i)は分散であり，

(6.11)　E(a_i) = n_ir_i/t_i

および，

　V(a) = n_im_ir_is_i/{t_i²(t_i-1)}

である．

χ²_MHは自由度１のカイ２乗分布に従うことから検定ができる．すなわち，χ²_MHが3.84より大きければ，２群の生存率に５％水準で有意差があるものとし，6.63より大きければ１％水準で有意差があるとすればよい．

例題6･3
前例と同様に第１表に示した２治療群の追跡結果について，治療法ＡとＢによる生存期間の差を検定せよ．

［検定法6･3］

第１表を整理した第２表をもとに，最終生存期間の確認のできた症例数（すなわち死亡例）と打切例数をそれぞれ求め，分析のために第６表のようにまとめる．

第６表　２群の生存期間

確認例（死亡例）				打ち切り例*
期間	A群	B群	計	期間	A群	B群	計
１	16	12	28	１＋	17	13	30
２	11	12	23	２＋	16	16	32
３	9	12	21	３＋	5	9	14
４	6	5	11	４＋	5	8	13
５	1	1	2	５＋	8	10	18
計	43	42	85	計	51	56	107
* 打切は期間の間に起こっているので各期間の数値に「＋」をつけた．

第６表をもとに，各期間に含まれる症例に対して与える得点を求める．「期間１」に含まれる症例に対しては，これより生存期間の短い例はないので，S₁ = 0となり，また，期間の長い例数は，

　　R₁ = (85-28)+107 = 164

となる．(6.15)式から得点W₁は，S₁とR₁の差であるから，

　W₁ = S₁-R₁ = 0-164 = -164

となる．同様に，「期間２」については，

　W₂ = 28-(21+11+2+32+14+13+18) = -83

となる．他の期間についても同様にして，求められる．また，打切例については，打切例同士での比較は行わないので，「期間１＋」は，

　W₁₊ = 28-0 = 28

となり，「期間２＋」は，

　W₂₊ = 28+23-0 = 51

と求められる．他も同様であり，このようにして求めた得点とその２乗の値を第７表にまとめた．

第７表　各症例に与える得点とその２乗

確認例			打切り例
期間	得　点	得　点2	期間	得　点	得　点2
１	-164	26896	１＋	28	784
２	-83	6889	２＋	51	2601
３	-7	49	３＋	72	5184
４	39	1521	４＋	83	6889
５	65	4225	５＋	85	7225

第７表をもとに，Ａ群の症例の得点の合計Ｗを求める．

　Ｗ = 16×(-164)+11×(-83)+9×(-7)+6×39+1×65+17×28+16×51+5×72+5×83+8×85 = -554

となる．したがって，Ａ群の方が生存期間は短いようである．次ぎに，Ｗの分散V(Ｗ)を求めるが，そのために各症例の得点の２乗和を求めておく．

　２乗和 = 8×26896+23×6889+21×49+11×1521+2×4225+30×784+32×2601+14×5184+13×6889+18×7225 = 1336680

となる．Ａ群は94例，Ｂ群は98例，総計192例であり，(6.16)式にこれらの数値を代入すると，

	94×98
V(Ｗ) =	───────	×1336680 = 335773.7827
	192×(192-1)

となる．これらを，(6.17)式に代入すると，

	｜-554｜-1
z0 =	───────	= 0.954
	√335773.7827

となる．z₀は標準正規分布に従うので，その両側５％点1.96と比較する．z₀の方が小さいので，２群の生存期間に差があるとはいえないことになる．

［解説6･3］

これまで解説してきた方法は，２群の生存率について，その標準誤差（もしくは分散）を用いて検定を行うものであった．ここでは，ノンパラメトリックな方法により，２群の生存期間の差を検定する方法として，「一般化ウィルコクソン検定（Generalized Wilcoxontest）」について解説する．

Ａ群の標本数をmとし，その各症例の生存期間（死亡確認までの期間）を x₁,x₂,...,x_k,x^*_k+1,...,x^*_mとする．ここで，x^*は打切もしくは脱落のあった例を示す．同様に，Ｂ群の標本数をnとし，各症例の生存期間をy₁,y₂,...,y_l,y^*_l+1,...,y^*_nとする．

Ｂ群の各症例y_jまたはy^*_jに対する，Ａ群の各症例x_iまたはx^*_iの生存期間の長短により，得点u_ijを以下のように定める．

	1: xi＞yj,または x*i≧yj
(6.13)　uij =	-1: xi＜yj,または xi≦y*j
	0:その他の場合

Ａ群の得点の総計をＷとすると，

(6.14)　Ｗ = Σ_iΣ_j u_ij

となる．

ところで，２群の各症例を比較して得点を付けるかわりに，見方をかえてＡ群とＢ群を一緒にして，(m+n)個の標本について考える．各症例z_iもしくはz*_iに比べて，

　S_i=生存期間の短い例数（u_ij=1に対応）

　R_i=生存期間の長い例数（u_ij=-1に対応）

を求める．これらの差を，

(6.15)　W_i = S_i - R_i

とする．

Ａ群の症例についてW_iを求めて合計すると，(6.14)式によるＷと一致する．すなわち，

(6.16)　Ｗ = Σ_iΣ_j u_ij = Σ_i W_i

となる．

Ｗの分散V(Ｗ)は，上記のW_iをＡ群とＢ群のすべてについて求め，N=m+n（全例数）として，

	mn
(6.17)　V(Ｗ) =	────	Σ Wi2
	N(N-1)

により求められる．

統計量Ｗとその分散V(Ｗ)を用いて，

	｜Ｗ｜-1
(6.18)　z0 =	─────
	√V(Ｗ)

を求め，z₀が標準正規分布に従うことにより，２群の生存期間の差を検定する．すなわち，z₀が1.96より大きければ，５％水準で有意差ありとすればよい．また，2.58よりも大きければ１％水準で有意差があることになる．

生命表解析の方法について，ここでは紙面の都合上多くは取り上げることができなっかたが，興味ある読者は文献1)，2)を参照して欲しい．また，近年その利用が増加している「Coxの重回帰型生命表モデル（比例ハザードモデル）」を利用することで，生存率に対する多数の要因の影響を分析することが可能となるが，ここでは説明できなかった．この点に関しては，文献1)〜3)を参照して欲しい．

４．おわりに

「臨床研究のための統計学」の連載も今回で最終となった．今までとは若干異なった手順で，各種の実際的な問題の解析方法を説明するということを心がけたつもりである．できるだけ分かりやすくするために，理論的にやや問題のある部分が残っているかもしれない．そのような点があれば，それはすべて著者の責任である．著者は，今回の連載により，多くの臨床研究に携わる方々が今まで以上に，各自のデータにふさわしい方法により分析を行い，成果を上げられることを期待している．

1. 富永祐民：治療効果判定のための実用統計学−生命表法の解説−，蟹書房，1980
2. 佐久間昭：薬効評価−計画と解析�U，東京大学出版会，1981
3. 柳井晴夫，高木廣文　編著：多変量解析ハンドブック，現代数学社，1986

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