クロス表に基づくリスクの解析

高木　廣文
（医学のあゆみ，174(2), 163-168, 1995）

Risk Estimations and Analyses in Cross Tables Hirofumi TAKAGI

• はじめに
• リスクの考え方
• オッズ比について
• リスク比などの検定・推定
• 層別解析について
• 層別解析での検定
• おわりに
• 参考文献

■キーワード：
1.リスク　2.リスク比　3.オッズ比　4.層別解析　5.Mantel-Haenszel推定量

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神戸市看護大学

最終更新日： 6 April 2023
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1．はじめに

　医学分野では，ある疾病への罹患の有無，喫煙の有無などのように，量ではなく，質で表現される変数が比較的多い。そのような２つの質的変数について，各カテゴリの組合せごとに人数（個数）を数えあげ，「クロス表」を作成することが多い。クロス表は質的な変数相互の関係の有無を調べ，またその関係が偶然によるものでないことを，統計学的に検討するために用いられる。とくに，一方が疾患の有無や死亡の有無である場合，もう一方にその原因と考えられる変数をとることが多い。そのような場合，疾患の原因と考えられる要因は，「リスク因子」と呼ばれることもある。紙巻きタバコの喫煙と肺癌死亡との関係のように，各種の日常の生活習慣，ライフスタイルが疾患の原因になりえる。したがって，そのようなリスク因子を見いだすことは，予防医学上極めて重要なことといえよう。

　ここでは，クロス表に基づく疾患のリスク因子の検討方法について，実例を用いた統計学的な解説を行う。とくに，リスク因子が曝露の有無のように２カテゴリ，疾患については死亡の有無のような２カテゴリに，それぞれが分類されている場合について解説する。さらに，死亡などの結果に対して，リスク因子以外の要因が考えられる場合，それらの要因の影響を除いて解析を行う方法についても，簡単に説明を行う。

　都市，農村，漁村に在住する主婦の３００人について，飲酒の有無と高血圧の既往の有無について調査したところ，表１のようなクロス表が得られた。このような場合，飲酒が高血圧の既往にどの程度関連があるかを調べたいと考えるのが普通であろう。

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表１．飲酒と高血圧の既往

		高血圧の既往		計
		あり（％）	なし（％）
飲酒	飲　む	8( 10.3)	70( 89.7)	78(100.0)
	飲まない	41( 18.5)	181( 81.5)	222(100.0)
計		49( 16.3)	300(100.0)

　最も簡単な考え方として，飲酒者のうち高血圧であるものの割合と，非飲酒者での高血圧の割合を比べればよいだろう。このような，特定のグループでの疾患の発生率は，「リスク」と呼ばれることがある。問題は，２つのグループでのリスクの比較を行うことにある。通常，２つのグループの一方をリスク因子の「曝露グループ」，他方を「非曝露グループ」と呼ぶことが多い。表１の例では，飲酒者が曝露グループ，非飲酒者が非曝露グループということになる。

　２つのリスクの比較方法には，リスクの「差を計算」する方法と「比を計算」する方法がある。これらは，それぞれ「リスク差」，「リスク比」と呼ばれている。すなわち，

リスク差＝［曝露グループのリスク］−［非曝露グループのリスク］

とかける。同様に，

	曝露グループのリスク
リスク比＝	──────────
	非曝露グループのリスク

とかける。
　表１の場合，飲酒の高血圧についてのリスク差は，8/78−41/222　により求められ，-0.082 となる。同様に，リスク比は，(8/78)／(41/222)　により求められ，0.555　となる。

　リスク差は，リスク因子の曝露がない場合の発生率を除いており，リスク因子の曝露に起因する疾患発生率への正味の寄与の程度を示すものと考えらる。この意味から，リスク差は「寄与危険」と呼ばれることもある。リスク差が負の場合は，リスク要因がその疾患に関して，防御的に働くことを意味している。飲酒のリスク差は負であるから，高血圧にはなりにくくなることを示すことになる。

　リスク比は特定の要因に曝露した場合，曝露しなかった場合に比べ，当該疾患の罹患等が何倍になるかを示す指標である。表１の例では，飲酒は飲酒しない場合に比べ，高血圧のリスク比が0.555となることから，リスクを約半分くらいにすることがわかる。この結果は，リスク差を用いた場合と符合する。

　わかりやすさという点では，リスク差よりもリスク比の方が優れている。そのため，リスク比が好まれる傾向がある。しかし，実質的なリスクの増加を示すのはリスク差であり，研究目的に応じて両者を用いるべきであろう。

　現実の研究では，リスク比やリスク差を直接求められない場合がある。調査研究の形態として，ある要因について曝露グループと非曝露グループに分け，追跡調査を行い，疾患の発生状況を調べるという方法がある。そのような方法は「コホート調査」と呼ばれる。リスク比やリスク差は，コホート調査に基づくデータで求めることができる。しかし，コホート調査は疾患の罹患，死亡等が調査対象内で発生する必要がある。したがって，通常は大規模・長期間の調査になり，人的にも経費上も負担が大きく，実施は簡単ではない。

　コホート調査のように時間を追って対象を調べて行くのではなく，特定の人口集団に対し，ある時点での情報を収集するような調査方法がある。そのような調査は「断面調査」と呼ばれている。断面調査でも，特定の要因の曝露，非曝露によって対象者を分け，ある疾患の有病率について，そのリスク比，リスク差などが求められる。ただし，断面調査ではその調査時点での，特定の疾患の集団での有病状態について言及できるだけである。実際には，「有病率比」，「有病率差」とでもいうものを求めていることになる。したがって，比較的高頻度の有病率の疾患についてのみが，解析の対象にできるだけである。ここで用いている表１のデータは，断面調査によるものである。

　病院などで疫学的な研究を行う場合，特定の患者のデータを収集することは，それほど困難ではない。そのため，患者グループに対して比較の目的で，適当なコントロールグループを設定し，調査研究を行うことが多い。このような調査は，「患者−対照（ケース−コントロール）調査」と呼ばれる。患者−対照調査では，特定要因の曝露，非曝露による疾患の罹患率などは，直接求められない。求められるものは，各グループ内での曝露割合，非曝露割合だけである。したがって，リスク比，リスク差は求められない。しかし，「オッズ比」と呼ばれる統計量が，疾患の一般集団での発生率が小さい場合には，リスク比のよい推定値になることが知られている。各グループ内での曝露割合と非曝露割合の比は「オッズ」と呼ばれている。すなわち，

	［患者グループでの曝露割合／非曝露割合］
オッズ比＝	───────────────────
	［対照グループでの曝露割合／非曝露割合］

により求められる。

　表１の例で求めてみると，(8/70)/(41/181)＝0.505 となり，リスク比の0.555と大差のない数値が得られることがわかる。

　オッズ比の解釈は，リスク比と同様に行われる。すなわち，要因の曝露により，非曝露の場合の何倍に罹患率や死亡率がなったかという解釈である。オッズ比自体は単なる２つのオッズの比であるが，これがリスク比の推定値であることからの解釈である。

　実際の調査から計算されたリスク比が１を越えていても，それが必ずしもその要因が特定の疾患のリスクを高めることを保証する訳ではない。母集団でのリスク比（母リスク比）が１であっても，偶然の変動により，標本データでは１を越えたり，ずっと小さいこともありえるからである。

　リスク因子の曝露の影響の有無を調べるためには，「母リスク比が１」という帰無仮説の検定を行えばよい。これは，「母リスク差が０」，「母オッズ比が１」という帰無仮説と同等である。

　実際の検定は，「連続性の補正（イエーツの補正）をしたカイ２乗検定」を行うことが多い。または，標本数が小さい場合には，正確に確率計算をする「フィッシャーの正確な確率」を求めることもある。どちらも，２×２のクロス表（四分表）の検定では，標準的な方法であり，通常の統計学の教科書には必ず記載されている¹⁾｡

　表１のデータから，連続性の補正をしたカイ２乗値を求めると，2.279 となる。この値が，自由度１のカイ２乗分布に従っていると仮定すると，有意確率は13.1％となる。通常の検定で用いる５％水準よりも大きいので，仮説は棄却できない。したがって，母リスク比が１でないとはいえないことになる。すなわち，飲酒が高血圧に及ぼす影響があるとは断定できないことになる。同様に，フィッシャーの正確な確率を求めると，11.0％であり，やはり有意とはいえないことになる。

　統計的検定では，帰無仮説を棄却することによって，要因の影響の有無を調べるが，母リスク比などの数値を求める方法もある。通常は，統計学的な確からしさをつけて，95％信頼区間や99％信頼区間を求めることが多い。95％や99％の意味は，同一の調査で同一の計算方法を用いた場合，求めた信頼区間の中に，100回中95回，または99回は，実際の母リスク比が正しく入ることを示している。

　母リスク比や母オッズ比の信頼区間を求める方法は，いくつか提案されている。ここでは，リスク比やオッズ比の対数値について，標準誤差を求め，正規分布を仮定して，信頼区間を求める方法について説明する¹⁾｡
　表１での対数リスク比の分散は，

1/8−1/78＋1/41−1/222＝0.132
となる。標準誤差は，√0.132＝0.363，となる。
　これを用いると，母リスク比の95％信頼区間は，

0.555×exp［±1.96×0.363］
によって，その上限と下限が計算できる。実際に計算すると，

0.272＜母リスク比＜1.132
と求められる。上記の信頼区間内に１が含まれるので，前述の検定結果と同様に，飲酒の影響はあるとは断定できないことになる。

　同様に，対数オッズ比の分散は，

1/8＋1/70＋1/41＋1/181＝0.169
となり，標準誤差は，√0.169＝0.411，となる。母リスク比の場合と同様に，母オッズ比の95％信頼区間は，

0.505×exp［±1.96×0.411］
によって，その上限と下限が計算でき，

0.225＜母オッズ比＜1.130
と求められる。

　母リスク比と母オッズ比の上限は，この場合にはほぼ一致しているが，下限は母オッズ比の方が若干小さくなっている。ただし，どちらの指標を用いても，表１の例に関しては，飲酒の高血圧への影響は断定できなかった。

　表１のようなクロス表で，飲酒と高血圧の関係を調べる場合，飲酒グループの年齢が非飲酒グループよりもずっと若かったらば，どうであろうか。高血圧の発症率が年齢に伴い増加する場合，飲酒グループでリスクは低いという結果になってしまう。このように，ある要因と疾患の関係を解析している場合，その結果に影響を及ぼす因子は「交絡因子」と呼ばれている。当然，交絡因子は当該疾患のリスク因子でもあるが，当面の目的はその影響を除去して，研究上の要因の影響を分析することにある。

　表２は，２系列のマウスに Avadex という殺菌剤を混ぜた餌を与えたグループと，混ぜないグループでの肺癌発生に関するデータである²⁾｡表２では，系と性別により，マウスは４つのグループに分けられている。これらの各グループは「層」と呼ばれる。ここでは，系と性による影響を除いて，殺菌剤の発癌性を解析することが目的となる。

表２．Avadexと肺癌の発生

層		投与	非投与	計
系Ｘ	肺癌	4	5	9
雄	なし	12	74	86
小計		16	79	95
系Ｘ	肺癌	2	3	5
雌	なし	14	84	98
小計		16	87	103
系Ｙ	肺癌	4	10	14
雄	なし	14	80	94
小計		18	90	108
系Ｙ	肺癌	1	3	4
雌	なし	14	79	93
小計		15	82	97

表３．表２の層をまとめた場合

	投与	非投与	計
肺癌	11	21	32
なし	54	317	371
計	65	338	403

　マウスの系や性を考慮しない場合には、表３のような形式にまとめられる。表３の場合、殺菌剤の投与による肺癌発生のリスク比は 2.724 となり、オッズ比は 3.075 となる。本例では、後述するように交絡因子を考慮した層別解析と、これらの結果は大差ない。しかしながら、一般には性や系などを無視して２つ以上の表を１つにまとめるのは、極めて危険な方法といえる。

　通常は、表２に示したように，交絡因子の組み合わせごとに，２×２のクロス表を作成する。曝露因子のリスクの評価のためには，各四分表に共通すると仮定される「共通リスク比」を推定することになる。

　曝露−非曝露研究のようなコホート調査の場合，共通リスク比の推定値として「要約リスク比」を算出する。一方，患者−対照調査のような場合には，「要約オッズ比」を求め，それを共通リスク比の推定値として用いる。

　共通リスクや共通オッズ比の推定には，「Mantel-Haenszel 推定量³⁾｣と呼ばれる統計量を求めることが多い。
　実際に計算すると，共通リスク比の Mantel-Haenszel 推定量は 2.674，また共通オッズ比の Mantel-Haenszel 推定量は 3.079 と求められる。これらの結果は，殺菌剤の発癌性を示唆する結果である。

　ところで，共通オッズ比の推定には，計算は若干複雑であるが，統計学的に正確に計算する方法がある^4,5)｡正確な方法による共通オッズ比の推定値は 3.048 であり，前述の Mantel-Haenszel 推定量はこれと大差ない結果を与えることが分かる。

　単独の四分表の場合と同様，共通リスク比や共通オッズ比の点推定値のみではなく，信頼区間を求めることが多い。リスク比やオッズ比は右側に裾野の長い分布になるので，その対数について標準誤差を求め，正規分布を仮定して，95％信頼区間などを求める。求めた信頼区間に１が含まれている場合には，曝露因子の影響があるとは断定できないことになる。逆に，信頼区間に１が含まれなければ，その要因は疾患の罹患や死亡について，何らかの影響を及ぼすものと考えてよいことになる。

　標準誤差の計算法はいくつか提案されているが^6,7),ここでは Robins らの方法⁶⁾を用いて計算する。要約リスク比の対数値の標準誤差は 0.343 となる。これから，共通リスク比の95％信頼区間を求めると，

2.674×exp［±1.96×0.343］
とその上限と下限が計算できる。実際に計算すると，

1.366＜共通リスク比＜5.234
となる。この結果は，殺菌剤に発ガン性があることを示すものと考えられる。
　同様に，要約オッズ比の対数値の標準誤差は 0.406 であり，これから95％信頼区間を求めると，

3.079×exp［±1.96×0.406］
とその上限と下限が計算できる。実際に計算すると，

1.390＜共通オッズ比＜6.819
となる。この結果も，同様に殺菌剤に発ガン性があることを示すものと考えられる。共通オッズ比は患者−対照研究などで，共通リスク比の推定値としても用られるものである。その信頼区間の下限は両者ともに大差ないが，ここでは上限ではオッズ比の方が若干大きめになっていた。しかしながら，分析結果の結論には違いはない。

　交絡因子で層別化し，共通リスク比や共通オッズ比などの Mantel-Haenszel 推定量を求めた。ここでは，これらの推定量に関する２つの検定について説明する。

　はじめに，帰無仮説として「共通リスク比は１」というものを考えよう。これは，「共通オッズ比は１」と同等な仮説であり，「曝露因子の影響はない」という意味を持つ。
　この帰無仮説の検定方法は，「Mantel-Haenszel 検定³⁾｣，または「Cochran-Mantel-Haenszel 検定」と呼ばれている。各層での曝露グループでの期待値と実際の観測値から，カイ２乗値を求め検定する方法である。表２についてカイ２乗値を求めると 6.908 となる。これが自由度１のカイ２乗分布に従うものとすると，その有意確率は0.9％となる。したがって，帰無仮説は棄却され，殺菌剤には発癌性があることになる。

　ところで，前述の共通リスク比や共通オッズ比の推定を行う場合，ある仮定をおいて推定量を算出している。すなわち，「各層における共通リスク比は一定である」または，「各層における共通オッズ比は一定である」という「均一性の仮定」である。この仮定が成り立たない場合，各層に共通するリスク比やオッズ比を求める意味がないことになる。したがって，各推定量を求める前に，この均一性の仮定が成り立っているかを確認する必要がある。

　通常は，均一性の検定として，「Breslow-Day 検定⁸⁾｣が知られている。すなわち，共通オッズ比の Mantel-Haenszel 推定量を用いて，各層のあてはまりのよさをカイ２乗値を求めて評価する方法である。求めたカイ２乗値は，自由度が（層の個数−１）のカイ２乗分布に従うことで検定が行える。

　表２について，層ごとにオッズ比を求めてみると，1.881から4.933と２倍以上の違いがある。このような場合，均一性の仮定が成立するのか，Breslow-Day 検定を行ってみよう。計算すると，カイ２乗値は 0.866 となる。層の個数は４なので，自由度３のカイ２乗分布に従うものとして，検定のための有意確率を求めると86.6％となる。したがって，均一性の仮定は棄却されない。すなわち，オッズ比は層を通じて共通であると仮定してよいことになる。

　ただし，Breslow-Day 検定の結果は，均一性の仮定を積極的に指示しているのではない点に注意が必要である。

　すなわち，この検定では仮説が棄却されない場合，通常は態度を保留すべきところを，消極的な仮説採択という手順で，均一性を仮定している。

　したがって，本当は不均一かどうか分からないので，均一であると考えようという方法といえる。このような検定によらず，各層ごとにリスク比やオッズ比の95％信頼区間を求め， その区間を図示し，各層の信頼区間の重なり具合を検討することにより，均一性を仮定できるかを検討する方法も有効であろう⁸⁾。

　疾患への罹患，死亡などに特定の要因がどの程度関与するのかを評価することは，予防医学上極めて重要である。ここでは，要因が喫煙の有無や，薬剤の投与の有無などのように，質的でかつ２カテゴリの場合について，そのリスクを評価するための統計学的方法について，概略を紹介した。さらに，リスク比やその近似的な推定値としてのオッズ比などについて，交絡因子のない場合とある場合の層別解析の方法について説明した。とくに，Mantel-Haenszel 推定量に基づく推定法や検定法について，簡単な解説を行った。推定や検定の数式は提示しなかったが，これは一般には不必要と考えたからである。

　実際の計算は，大部分は統計学パッケージＨＡＬＢＡＵ⁹⁾を用いて行った。なお，ＨＡＬＢＡＵには Breslow-Day 検定はないので，Takagi⁵⁾によるプログラムを用いて計算した。
　計算のための数式等に興味のある読者は，各参考文献を参照して頂きたい。

新田裕史，佐藤俊哉：パソコンＢＡＳＩＣ生物統計学入門，現代数学社，1989，63-83．

Innes, J.R.M. et al.:Bioassay of pesticides and industrial chemicals for tumorigenicity in mice. J. Nat. Can. Inst. 42:1101-1114.

Mantel, N. and Haenszel, W.:Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies of diseases. J. Nat. Can. Inst. 22: 719-748, 1959.

Mehta, C.R. et al.:Computing an exact confidence interval for the common odds ration in several 2x2 contingency tables. J. Am. Stat. Assoc. 80:969-973.

Takagi, H.:Program on the conditional maximum likelihood estimate of the common odds ratio and the AIC in the analysis of K 2x2 tables. Computer Science Monographs No.26. Institute of Statistical Mathematics, Tokyo, 1991, 1-25.

Robins, J., et al.:Estimators of the Mantel-Haenszel variance consistent in both sparse data and large-strata limiting models. Biometrics 42:311-323, 1986.

Sato, T.:Confidence limits to the common odds ratio based on the asymptotic distribution of the Mantel-Haenszel estimator. Biometrics 46:71-80, 1990.

Breslow, N.E. and Day N.E.: Statistical Methods in Cancer Research, Volume 1-The Ananlysis of Case-Control Studies, IARC, Lyon, 1980, 142-146.

佐藤俊哉：１６章　疫学，医学統計学ハンドブック（宮原英夫，丹後俊郎），朝倉書店，1995

高木廣文，他：ＨＡＬＢＡＵによるデータ解析入門，現代数学社，1989.

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